Overalt i de danske kolonier bedrev den danske stat kristen missionsvirksomhed. Men den danske lutherske mission i Vestindien var aldrig særligt omfattende eller effektiv. Derimod var herrnhuterne særdeles aktive på de tre øer. Der var tale om meget fromme tyskere, som kom fra Herrnhut i Tyskland, hvor grev Zinzendorff havde grundlagt menigheden i 1727. Få år efter var han gæst hos Christian VI, hvor han hørte om, at slaverne i Vestindien havde det elendigt og manglede kendskab til kristendommen. I 1732 blev to missionærer derfor sendt til St. Thomas, hvor de efter en besværlig start og under store personlige afsavn efterhånden vandt fodfæste og begyndte at missionere blandt slaverne.
Den strenge tro
Hernnhuterne var en yderst pietistisk trosretning. Læren om frelsen knytter sig til Jesu død på korset og Jesu lidelse, og den betoner følelseslivets betydning. Brødrene etablerede en række missionsstationer på alle tre øer, hvor de byggede kirker, boede, underviste og holdt gudstjenester. For eksempel Niesky på St. Thomas, Bethania på St. Jan og Friedensthal på St. Croix. Men meget af deres virksomhed foregik rundt omkring på plantagerne i slavernes sparsomme fritid. For at komme i bedst mulig kontakt med befolkningen lærte missionærerne sig det foragtede creolske sprog, som slaverne talte indbyrdes. Man satte alt ind på at vinde sjælene, og dåben var ikke bare en ydre formalitet. Menigheden skulle virkelig forstå, hvad kristendommen indebar.
Herrnhuternes forhold til slaveri
Herrnhuterne søgte også at forbedre slavernes kår. Blandt andet ved at uddanne dem til håndværkere. Men missionærerne anerkendte samtidig slaveriet. De ejede tilmed selv slaver under henvisning til bibelens ord om, at alle i samfundspyramiden skal underordne sig deres herrer, ”ikke alene de gode og milde, men også de urimelige”.
En af de mest fremtrædende herrnhuter var Friederich Martin, som missionerede på St. Croix 1736-1750. Han havde en sjælden evne til at vinde slavernes tillid. En anden vigtig missionær var C. G. A. Oldendorp, der blev udsendt i 1767 for at beskrive missionens historie, og som på den baggrund udgav en detaljeret beskrivelse af forholdene på øerne.