Kontrollen med kolonien i Vestindien blev gennem årene ført af forskellige instanser i København. Disse sendte embedsmænd til guvernementet i kolonien for at sikre den lokale administration. I starten, da det Vestindisk-guineiske Kompagni havde ejerskab over øerne, stod kompagniet også for kontrol med handel og inddrivelse af skatter. Da staten i 1755 overtog forvaltningen, overtog centraladministrationen disse opgaver.
Generaltoldkammeret
Der blev i 1755 oprettet et særligt Vestindisk-guineiske Kontor under Rentekammeret, datidens Skatteministerium. Rentekammeret var dog uoverskueligt stort, og i 1760 splittede man kolonierne og toldvæsenet ud til en ny organisation, Generaltoldkammeret (formelt navngivet Vestindisk-guineisk Rente- samt General-Toldkammerkollegium). Her lå de vestindiske sager ind til 1849.
Sager, der ikke drejede sig om forvaltning af statens indtægter og udgifter ved kolonierne, lå indtil 1849 hos de myndigheder, der forvaltede de tilsvarende sager for rigets øvrige dele. Danske Kancelli tog sig fx af spørgsmål om privatret, domstole, kirke og skole.
Koloniernes Centralbestyrelse
Efter 1849 blev alle sager vedrørende den vestindiske koloni koncentreret i Koloniernes Centralbestyrelse. Det skyldtes, at den danske grundlov fra 1849 havde gjort de enkelte ministre ansvarlige for administrationen på deres områder. At splitte den lille koloniale forvaltning på flere ministerier var her ikke hensigtsmæssigt.
Udenrigsministeriet
Udenrigsministeriet og dets forgængere, Tyske Kancelli og Departement for de Udenrigske Anliggender, varetog i alle årene de udenrigspolitiske spørgsmål om kolonierne. Dette fortsatte uden ændring efter 1849. Det var dermed gennem Udenrigsministeriet, at salgsforhandlingerne med USA førtes i 1867, i 1902 og 1916.